過濾工藝驗證，是指針對特定藥品的實際生產工藝，對除菌過濾過程執行的確認程序。需覆蓋實際生產中的操作參數與允許限值，確保在預定工藝條件下工藝的可靠運行。

 

首先，要確保微生物截留能力不受藥液性質及工藝條件干擾。須驗證其對微生物尺寸、濾膜孔徑分布與截留機制的影響，對應驗證項目為細菌挑戰試驗（細菌截留試驗）。

 

其次，驗證需保證過濾工藝不改變藥品關鍵屬性，因此需要進行吸附性研究與可提取物/浸出物研究。

 

另外，驗證要求產品溶液及過濾工藝均不影響過濾器性能特性，此目標通過化學兼容性研究達成。

 

前幾期我們介紹了關于除菌濾器的驗證概念及驗證主計劃、細菌截留測試以及可提取物&浸出物以及安全性評估，本篇主要介紹核心驗證項目之一：化學兼容性測試。 

 

 

本文分為4個部分介紹

• 什么是化學兼容性？為什么要做化學兼容性驗證？
• 化學兼容性研究的法規與指南
• 化學兼容性測試：標準檢測流程與執行要點
• 典型濾膜材質的化學兼容性特性與選型邏輯

 

什么是化學兼容性？為什么要做化學兼容性驗證？

過濾器的化學兼容性，是指在接觸液體時濾器可能發生變形、溶解、析出或者強度改變的情況。化學兼容性試驗旨在特定工藝條件下，評估過濾料液/工藝流體對過濾裝置的化學作用影響，過濾料液/工藝流體與過濾器之間的化學兼容性應作為過濾器選擇時的關鍵考量點之一，需要通過必要測試證明料液性質及過濾工藝對過濾器截留性能無不利影響。

 

化學兼容性研究的法規與指南

 

法規解析：

1. 在開展兼容性評估時，需注意過濾器的整體構造，包括濾膜、支撐層、外殼、端蓋、密封圈等。任何單一部件與待過濾物料存在兼容性問題，均可能影響過濾性能及最終產品質量。因此，驗證過程中應直接采用實際工藝中所使用的成品過濾器進行測試。

 

2.化學兼容性測試應首先模擬滅菌條件，并通常采用比實際滅菌條件更為嚴苛的參數，同時結合工藝條件進行接觸測試，例如延長接觸時間或提高溫度，使其超越實際的工藝要求。

 

3. 為降低實際應用風險，化學兼容性驗證除監測基礎性能參數的變化外，更需重點關注濾膜微觀結構是否發生變化。建議采用多種分析方法進行綜合評估，而非僅依賴外觀檢查與完整性測試結果。

 

化學兼容性測試：實施要點和測試流程

 

實施控制要點

根據前面提到的法規指南，我們了解化學兼容性測試評估藥液對過濾裝置的影響，涉及膜、外殼及連接組件的損傷評估。測試要點包括考察所有組件、模擬更差工藝條件、選用最高濃度藥品代表同系列藥品、謹慎處理濾芯重復使用驗證，并建議預過濾器也進行化學兼容性驗證。

 

驗證流程

 

• 確定核心驗證對象

 

全覆蓋組件：必須包含過濾器所有接觸介質的材料（非僅濾膜）

實際產品介質：禁止采用替代溶液（除非經方法學驗證）

 

• 進行嚴苛條件設計

 

評估過程應模擬并適當強化滅菌與工藝條件（如提高溫度或延長接觸時間），以超越實際使用環境的嚴苛程度。

 

??溫度/接觸時間需 ≥ 實際工藝極值（如：實際工藝50℃×4h → 驗證需≥50℃×4h）

??加速實驗需說明合理性（例：80℃×24h 等效于 25℃×N個月）

 

• 采用多維度檢測方法

 

在進行兼容性評估時，需全面考察過濾器的整體結構，包括濾膜、內襯、筒身及外殼等所有注塑組件。接觸實驗結束后，需分別對濾膜和完整過濾器進行多項性能檢測。一般濾膜應進行視覺檢查、拉伸強度、厚度、SEM電鏡圖及起泡點測試；完整過濾器則需進行視覺檢查與流速、完整性測試。

圖示：驗證決策樹和相關檢測結果

 

• 最終結果評估

 

所有指標中，完整性測試最為關鍵，其余結果僅供參考。若無法執行完整性測試，則須進行詳細目視檢查。

·關鍵指標未偏移（在誤差范圍內）→ 判定為相容

·關鍵參數超限（如完整性檢測失敗）→ 判定不相容

 

典型濾膜材質的化學兼容性特性與選型邏輯

過濾膜的化學兼容性指其與被過濾料液的相互作用特性，在過濾常規水溶液時通常表現良好，然而，在極端pH條件（強酸或強堿）或存在有機溶劑的環境中，化學兼容性問題發生的風險顯著增加。

圖示：常見幾種過濾膜材質的化學兼容性參考

 

 

不同材質過濾膜的特性與應用差異

• PVDF聚偏二氟乙烯膜

 

優勢： 具備良好的親水性、成熟的工業制備工藝、優異的有機溶劑耐受性，以及對蛋白類產品具有極低吸附性。

應用： 因其綜合性能優異，在生物制品等領域作為除菌級濾膜有著極其廣泛的應用（特別是終端除菌過濾）。

 

• PES聚醚砜膜

 

優勢： 擁有優異且廣泛的pH耐受范圍，同時具備較高過濾通量和污染物載量。

劣勢： 對部分有機溶劑的長期耐久性較差。

 

• PTFE聚四氟乙烯膜

優勢： 在極端pH介質和高濃度有機溶劑的環境中表現出卓越的耐受性（化學兼容性極佳）。

劣勢： 由于具有極強的疏水性，不適用于常規水溶液的過濾。

應用： 主要用于有機溶劑過濾或高濃度強酸強堿溶液的過濾。

 

• MCE混合纖維素酯膜

 

優勢： 親水性較優。

劣勢： 對強酸強堿的耐受性（pH耐受范圍）相對受限。

 

小結： 材料親/疏水特性與其化學耐受性能之間存在緊密關聯，并直接影響其適用場景的選擇。

 

總結

化學兼容性驗證是確保過濾工藝可靠性的核心步驟，要求對過濾器全組件（濾膜、支撐層、外殼、密封圈等）在超越實際工藝極限（更高溫度/更長時間）的嚴苛條件下進行測試。通過多維度檢測（含完整性測試關鍵指標、目視檢查、拉伸強度、SEM電鏡等）評估藥液對過濾器的影響。材質選型需依據不同材質過濾膜的特性與應用差異，同時需遵循NMPA、PDA法規指南，覆蓋實際產品介質與完整過濾裝置。

 

參考法規與指南

[1] PDA Technical Report No.26 ，Revised 2008，Sterilizing Filtration of Liquids；

[2]《除菌過濾技術及應用指南》（國家藥品監督管理局2018年第85號）；

[3] 國家食品藥品監督管理局. 藥品生產質量管理規范（2010年修訂）. 2011.