2025年11月5日，美國注射劑協會（PDA）發布了2025年修訂版《TR 26 除菌過濾指南》，這是自2008年版以來的首次重大更新！

 

這份在全球范圍內被視為液體除菌過濾權威指南的文件進行了全面更新，涵蓋從過濾器選擇、驗證、使用到完整性測試、滅菌等內容，旨在為選擇、驗證液體過濾器提供堅實的科學依據與方法論指導，反應當前最佳實踐和監管期望。

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Table of Contents

目錄

 

1.0 Introduction

引言

1.1 Purpose & Scope

目的與范圍

2.0 Glossary

術語表

2.1 Abbreviations

縮略語

3.0 How Filters Work

過濾器如何工作

3.1 Pore Size Rating and Filter Nomenclature

孔徑等級與過濾器命名法

3.2 Evolution of the Sterilizing Filter

除菌過濾器的演變

4.0 Filter Qualification, Design, and Characterization

過濾器確認、設計與表征

4.1 Filter Qualification and Validation

過濾器確認與驗證

4.2 Filter Design

過濾器設計

4.3 Filters in Single-Use Disposable Systems

一次性使用系統中的過濾器

4.4 Filter Toxicity and Biocompatibility

過濾器毒性與生物相容性

4.4.1 Toxicity

毒性

4.4.2 Animal-Derived Materials

動物源性材料

4.5 Filter Cleanliness

過濾器清潔度

4.6 Filter Extractables

過濾器可提取物

4.6.1 Chemical Compatibility

化學相容性

4.7 Operational Ranges

操作范圍

4.8 Shelf Life and Shipping Studies

保質期與運輸研究

5.0 Filtration Process Design, Usage, and Handling Considerations

過濾工藝設計、使用與處理注意事項

5.1 Process Design: Design Space Evaluation

工藝設計：設計空間評估

5.1.1 Product Properties and Filter Compatibility

產品特性與過濾器相容性

5.1.2 Defining the Design Space and Operational Ranges

定義設計空間與操作范圍

5.2 Flow Characteristics

流動特性

5.2.1 Inlet and Differential Pressure

入口壓力與壓差

5.2.2 Filtration Process Temperature

過濾工藝溫度

5.2.3 Filtration Time

過濾時間

5.3 Filter Throughput and Maximum Volume

 過濾器處理量與最大體積

5.4 Scale-Down Systems and Testing

縮小規模系統與測試

5.4.1 Small Scale Device Testing

小規模裝置測試

5.4.2 Filtration Process-Scaling Considerations

過濾工藝放大考量

5.5 Filtration System Design and Integration

過濾系統設計與集成

5.5.1 Multiple Filters in Series

串聯多級過濾器

5.6 Pre-Filtration Bioburden Monitoring

預過濾生物負載監測

5.7 Flushing Conditions/Filter Priming

沖洗條件/過濾器潤濕

5.8 Filter Handling and Installation

過濾器處理與安裝

5.8.1 Cartridge Handling and Installation Considerations

 濾芯處理與安裝考量

5.8.2 In-Line Steam Sterilization Considerations

在線蒸汽滅菌考量

5.8.3 Autoclaving Considerations

高壓滅菌考量

5.8.4 Filter-Capsule Handling

囊式過濾器處理

5.9 Impact of Filter Sterilization

過濾器滅菌的影響

6.0 Product and Process-Specific Validation Testing for Sterilizing Filtration

針對除菌過濾的產品與工藝特定驗證測試

6.1 Performance of Process-Specific Filter Validation

工藝特定過濾器驗證的執行

6.2 Purpose of Process-Specific Filter Validation Testing

 工藝特定過濾器驗證測試的目的

6.3 Selection of Worst-Case Test Parameters Following Quality-by-Design Principles

基于質量源于設計原則選擇最差條件測試參數

6.4 Adsorption

吸附

6.5 Extractables and Leachables

可提取物與可浸出物

6.6 Bacterial Retention Study

細菌截留研究

6.6.1 Factors Influencing Bacterial Retention

影響細菌截留的因素

6.6.2 Challenge Organism Selection Criteria

挑戰微生物選擇標準

6.6.3 Culture Maintenance and Challenge Preparation

培養物維護與挑戰液制備

6.6.4 Viability/Filter Flush Qualification Testing Procedure and Protocol Development

存活率/過濾器沖洗確認測試程序與方案制定

6.6.5 Bacterial Retention Validation Studies

細菌截留驗證研究

6.6.6 Bacterial Retention Validation Studies: Considerations for Selection of Worst-Case Test Conditions

細菌截留驗證研究：選擇最差條件測試的考量

6.6.7 Factors to Consider for Bacterial Retention Study Design

細菌截留研究設計需考慮的因素

6.6.8 Filtrate Sampling

濾出液取樣

6.6.9 Results Interpretation

 結果解讀

6.7 Considerations for Sterilizing-Grade Filters Configured in Series

串聯配置的除菌級過濾器考量

6.8 Chemical Compatibility of Filter

過濾器的化學相容性

6.9 Revalidation Considerations

再驗證考量

6.10 Miscellaneous

雜項

7.0 Integrity Testing

 完整性測試

7.1 Relationship Between Integrity Test Results and Bacterial Retention

完整性測試結果與細菌截留之間的關系

 Test Method Selection

測試方法選擇

7.1.2 Filtrate Sterility Assurance

濾出液無菌保證

7.2 Automated Integrity-Test Instruments

自動化完整性測試儀器

7.3 Qualification of Integrity Test Devices

完整性測試設備的確認

7.4 Product Wet Integrity Tests

產品潤濕完整性測試

7.4.1 Product-Wetted Bubble Point Tests   

產品潤濕起泡點測試

7.4.2 Product-Wetted Diffusive Flow Test

產品潤濕擴散流測試

7.5 When a Sterilizing-Grade Filter Should be Integrity-Tested

除菌級過濾器應進行完整性測試的時機

7.5.1 Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test (PUPSIT) Considerations

使用前滅菌后完整性測試 (PUPSIT) 考量

7.5.2 Post-Filtration Integrity-Test Considerations

過濾后完整性測試的考量

7.5.3 Integrity Testing for Serial or Redundant Filtration

串聯或冗余過濾的完整性測試

7.6 Failure Analysis/Troubleshooting

失敗分析/故障排除

7.6.1 Insufficient Wetting Failure Analysis

潤濕不完全失敗分析

8.0 Sterilization of Filters

過濾器的滅菌

8.1 Steam Sterilization

蒸汽滅菌

8.1.1 Autoclave Sterilization

 高壓滅菌器滅菌  

8.1.2 Sterilize-in-Place

在線滅菌

8.2 Irradiation Sterilization

輻射滅菌

8.3 Gas Sterilization

氣體滅菌

8.4 Resterilization of Filters

過濾器的再滅菌

9.0 References

參考文獻

10.0 Appendix I: Diffusive Flow Theory

附錄一：擴散流理論

11.0 Appendix II: Nondestructive Physical Integrity Test Methods

附錄二：非破壞性物理完整性測試方法

11.1 Bubble Point Test

起泡點測試

11.2 Diffusive Flow Test

擴散流測試

11.3 Pressure Hold/Decay Test

保壓/衰減測試

11.4 Automated Integrity-Test Instruments

自動化完整性測試儀器

11.5 Correlation Between Pressure Hold/Decay and Diffusive Flow

保壓/衰減與擴散流之間的相關性

12.0 Appendix III: Integrity Test Troubleshooting Guide

附錄三：完整性測試故障排除指南

13.0 Appendix Refere

 

 

文件解讀如下：

文件涵蓋了從過濾器的選擇、驗證、使用到完整性測試、滅菌等，形成完整的技術框架。同時增加了適用范圍：涵蓋傳統制藥、生物制品、先進治療藥物（ATMPs）等新興領域。

 

術語革命：三大概念明確區分，終結行業混淆

文件首次通過維恩圖清晰界定了三個關鍵概念的區別，這是本次修訂的基礎性變革，從根本上糾正了“憑孔徑選型”的誤區，將過濾器選擇的基礎從“孔徑大小”轉變為“工藝驗證”：

 

0.2μm或0.22μm額定過濾器（0.2μm or 0.22μm Rated Filter）

這類過濾器的孔徑僅僅表示孔徑標稱值為0.2或0.22微米，不代表它一定具備除菌能力。市場上許多過濾器雖然標稱0.22μm，但僅用于生物負載控制，并未通過除菌驗證。不能僅憑“0.22μm”就認定它是除菌級過濾器。

 

除菌級過濾器（Sterilizing-Grade Filter）

制造商已通過標準測試（ASTM F838），證明其能完全截留≥10⁷ CFU/cm²的Brevundimonas diminuta。這是過濾器的“出廠資質”，表明其具備用于除菌工藝的資格，但不代表它在你的工藝中一定能除菌，是否“真的除菌”還需驗證。

 

除菌過濾器（Sterilizing Filter）

特定工藝條件下，通過驗證確認其能真正實現對料液的除菌。只有完成工藝特異性驗證后，才能稱該過濾器為“除菌過濾器”。這意味著，同一個除菌級過濾器在不同工藝中，可能只是預過濾器，也可能是真正的除菌過濾器。

 

全流程質量控制：新框架覆蓋過濾器的完整生命周期

 

強調了現代過濾器的設計和性能特性

明確要求過濾器必須耐蒸汽滅菌、耐輻照、低浸出物、低非特異性吸附、高通量、高流速等特性。

 

使用模式革新

文件規定過濾器通常單次使用，若重復使用需驗證多次滅菌循環對完整性的影響。文件增加對一次性過濾器和系統的詳細指導，并強調其優勢：減少清潔驗證、降低交叉污染風險、提高操作安全性。

 

驗證要求深化

①工藝特定驗證：

• 強調質量源于設計（QbD）原則；
• 要求在最差條件下進行細菌截留驗證；
• 新增對冗余過濾與雙重過濾的驗證要求，前者僅需主過濾器完整性測試，后者需兩者均測試。

②浸出物與可提取物

• 明確區分浸出物（Leachables）與可提取物（Extractables）；
• 強調風險評估與患者安全性。

 

完整性測試新規：PUPSIT與產品潤濕完整性測試

文件對完整性測試提出了更精細化的要求：

 

方法選擇標準化

強化完整性測試（如起泡點、擴散流）與細菌截留的關聯性，要求根據過濾器面積選擇測試方法（小面積用起泡點，大面積用擴散流）。

 

產品潤濕完整性測試

要求通過比例法（如起泡點比值）將水性測試標準轉換為產品特異性標準，確保測試條件與實際工藝一致。

 

PUPSIT明確化

詳細說明PUPSIT的適用場景與風險控制，指出其可檢測滅菌后過濾器的潛在損傷，但需權衡污染風險。提供完整性測試失敗的分析和排查指南。

 

面向未來的兼容性設計

新文件的適用范圍擴大

首次全面涵蓋傳統制藥、生物制品、先進治療藥物等新興領域。

 

滅菌方法

文件更新了過濾器的滅菌方法，涵蓋蒸汽滅菌（SIP、Autoclave）、輻照滅菌（Gamma、X-ray）、氣體滅菌（如環氧乙烷），明確滅菌方法的驗證要求，如蒸汽滅菌需控制壓差避免膜損傷，輻照滅菌需考慮聚合物降解風險，并強調過濾器重復滅菌的局限性與風險。

 

對未來制藥技術發展的前瞻性布局

針對ATMPs（先進治療藥物）、LNPs（脂質納米顆粒）、病毒載體等特殊產品，提出了過濾驗證的額外考量。

 

結語：從“合規”到“科學”的質變

這次修訂不僅僅是技術要求的升級，更是行業理念的重大轉變——從單純滿足監管要求，轉向基于科學和風險的質量管理。

 

理解并落實新規要求，意味著需要重新審視現有的過濾工藝、驗證策略和質量體系。能夠快速適應這一變化的企業，必將在未來的市場競爭中贏得先機!