在無(wú)菌藥品生產(chǎn)中，除菌級(jí)氣體濾器有著廣泛和關(guān)鍵的應(yīng)用，特別是進(jìn)入A/B級(jí)潔凈區(qū)且直接接觸產(chǎn)品或關(guān)鍵表面的氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?、氧氣等）等。本文基于歐盟GMP Annex 1（2022）的要求，關(guān)注在除菌級(jí)氣體濾器在不同應(yīng)用中的滅菌工藝選擇。

一、疏水氣體過(guò)濾器的滅菌

在除菌過(guò)濾過(guò)程中所用的過(guò)濾器組件必須無(wú)菌，疏水氣體過(guò)濾器作為生物制藥工藝中的關(guān)鍵應(yīng)用，其滅菌需滿(mǎn)足以下核心要求：

• 無(wú)菌保證水平（SAL）≤10^-6：通過(guò)物理截留與滅菌工藝的雙重保障，確保氣體輸入潔凈區(qū)的絕對(duì)安全性。

• 材料兼容性：PTFE濾膜、外殼及密封組件需耐受多次滅菌循環(huán)（如≥30次蒸汽滅菌）。

對(duì)疏水性膜式過(guò)濾器最常采用的滅菌方法是蒸汽滅菌。塑料部件的不良熱傳導(dǎo)特性、過(guò)濾器中大的空隙體積所俘獲的空氣、迂曲的孔道造成蒸汽難以穿透和在高溫條件下有些結(jié)構(gòu)材料的不穩(wěn)定性，都會(huì)成為蒸汽滅菌的障礙，如下所示：

蒸汽滅菌的障礙

• 熱傳導(dǎo)限制：聚丙烯外殼導(dǎo)熱系數(shù)僅為0.2 W/m·K，易導(dǎo)致滅菌腔體內(nèi)溫度分布不均（溫差可能達(dá)5-8℃）。
• 空氣滯留風(fēng)險(xiǎn)：過(guò)濾器內(nèi)部孔隙（孔隙率可達(dá)80%）可能形成蒸汽無(wú)法穿透的“冷區(qū)”，需通過(guò)預(yù)真空（≤0.1 bar）或蒸汽脈沖消除。
• 材料熱老化：反復(fù)高溫滅菌可能導(dǎo)致PTFE膜結(jié)晶度升高，進(jìn)而降低柔韌性（ASTM D638拉伸強(qiáng)度下降應(yīng)<15%）。

因此，過(guò)濾器的的滅菌應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，證明滅菌達(dá)到了適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌保證水平。過(guò)濾器組件必須能夠耐受為達(dá)到無(wú)菌所需要的相關(guān)滅菌條件，其物理完整性不能受損（Myers and Chrai, 1982; Steere and Meltzer, 1993）。在很多應(yīng)用中，“除菌級(jí)”疏水過(guò)濾器是重復(fù)使用的或者長(zhǎng)期使用的，所以氣體除菌過(guò)濾器必須能經(jīng)受住多次滅菌周期。一般說(shuō)來(lái)，使用者應(yīng)遵循過(guò)濾器制造商的滅菌指南避免超過(guò)濾器的壓力溫度耐受范圍，因?yàn)檫^(guò)濾膜或其它部件可能因不適當(dāng)?shù)臏缇子谑軗p。使用者可與過(guò)濾器供應(yīng)商咨詢(xún)，以確定滅菌的適當(dāng)?shù)姆绞胶蛥?shù)范圍。

二、在蒸汽滅菌柜中滅菌

絕大多數(shù)膜式除菌過(guò)濾器被生產(chǎn)商確認(rèn)為可以在滅菌柜中作蒸汽滅菌。

1.滅菌溫度

溫度至少在121℃，高于140℃的溫度會(huì)讓許多用于制造過(guò)濾裝置的材料不穩(wěn)定，并對(duì)過(guò)濾器的完整性造成不良影響。然而，如果驗(yàn)證過(guò)濾器不會(huì)受到不良影響，那么高于140℃也是可以采用的。

2.滅菌前準(zhǔn)備

滅菌前對(duì)過(guò)濾器組件的準(zhǔn)備十分重要。

在滅菌程序的過(guò)程中，使用者應(yīng)參考供應(yīng)商的技術(shù)要求。大型過(guò)濾器或過(guò)濾器連接有管道或輔助設(shè)備時(shí)，可能需要對(duì)滅菌參數(shù)作適當(dāng)調(diào)整。對(duì)于所有應(yīng)用，用滅菌柜進(jìn)行滅菌的周期均應(yīng)驗(yàn)證，以獲得預(yù)期的無(wú)菌保證水平。已滅菌過(guò)濾器通常采用在滅菌結(jié)束后抽真空及充氣的方法進(jìn)行干燥。用蒸汽滅菌柜滅菌后的氣體過(guò)濾器，其在使用場(chǎng)所應(yīng)采用無(wú)菌安裝。此情況下，過(guò)濾器安裝前也可以進(jìn)行離線完整性檢測(cè)，且完整性檢測(cè)應(yīng)在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件下完成。

在線蒸汽滅菌（SIP）

在可行的情況下，除菌級(jí)疏水膜式過(guò)濾器應(yīng)采用在線的方式進(jìn)行滅菌和完整性檢測(cè)。在線滅菌排除了無(wú)菌安裝的需求，可以避免相關(guān)的污染風(fēng)險(xiǎn)。

1.系統(tǒng)及操作關(guān)鍵點(diǎn)

如果過(guò)濾器不能與其工藝設(shè)備一起在線滅菌，那么在線滅菌過(guò)程中就需要用閥門(mén)，在進(jìn)行過(guò)濾器滅菌時(shí)與工藝設(shè)備隔離開(kāi)來(lái)。注意：必須選擇可以被蒸汽滅菌方式滅菌完全的閥門(mén)。也應(yīng)考慮閥門(mén)的安裝，以便讓系統(tǒng)中殘留的空氣被排放掉。也可以采用兩個(gè)過(guò)濾器及適當(dāng)?shù)拈y門(mén)，當(dāng)另一個(gè)過(guò)濾器在滅菌時(shí)，一個(gè)過(guò)濾器是在線的。這種做法，能夠定期將過(guò)濾器滅菌而不會(huì)中斷工藝過(guò)程。

2.盡管在線滅菌優(yōu)點(diǎn)十分明顯，但也有一些限制和挑戰(zhàn)

a. 有的滅菌工藝對(duì)過(guò)濾外殼有承受1-2 bar氣體壓力的要求。因此，以聚丙烯或聚碳酸酯為外殼的拋棄型囊式過(guò)濾器不適宜進(jìn)行在線滅菌。為適于SIP而特殊設(shè)計(jì)的囊式過(guò)濾器需要使用更耐熱的材料制造（例如聚醚酰亞胺（PEI））。

b. 使用者應(yīng)確保過(guò)濾器兩側(cè)的壓差處于允許的限度范圍內(nèi)，以避免過(guò)濾器的損壞。為了減少對(duì)過(guò)濾器的熱力沖擊，蒸汽壓力應(yīng)逐步升高，蒸汽的供汽應(yīng)有適當(dāng)調(diào)節(jié)，不能超過(guò)規(guī)定的最大壓差值。

c. 過(guò)濾器組件的方向應(yīng)為核心的開(kāi)口方向朝下，以減少冷凝水的積累。在線滅菌程序結(jié)束時(shí)，在冷卻階段維持正壓氣流是非常必要的，可以降低在過(guò)濾器中形成冷凝水的風(fēng)險(xiǎn)。氣流應(yīng)被允許從所有冷凝點(diǎn)自由排放，直至系統(tǒng)干燥并冷卻到正常運(yùn)行溫度。（如儲(chǔ)罐呼吸器建立通過(guò)疏水過(guò)濾器的自由氣流以防止非真空耐受級(jí)儲(chǔ)罐的坍縮）

其它滅菌方法 ：適用場(chǎng)景與局限性

疏水性膜式過(guò)濾器也可以用其它方法滅菌，包括氣體滅菌以及一定條件下的輻射滅菌。

1. 環(huán)氧乙烷（EO）滅菌

· 適用對(duì)象：復(fù)雜結(jié)構(gòu)過(guò)濾器（如集成傳感器的多層濾芯）。

· 參數(shù)選擇：溫度、濕度、EO濃度、暴露時(shí)間（參考ISO 11135）。

· 殘留控制：解析14天后，EO殘留需≤1 ppm（GC-MS檢測(cè)，USP <1075>）。

2. 伽馬輻照滅菌

· 劑量范圍：25-40 kGy（劑量分布均勻性±10%）。

· 材料影響：30 kGy輻照后，PTFE膜通量下降應(yīng)＜5%（ASTM F316），聚丙烯外殼需通過(guò)ISO 10993生物相容性測(cè)試。

有些情況下，過(guò)濾器由供應(yīng)商作一定條件下的輻照，并在供應(yīng)時(shí)被標(biāo)記為 “已經(jīng)γ輻照”。供應(yīng)商可能不對(duì)所供應(yīng)的單元的無(wú)菌或者滅菌工藝的無(wú)菌保障水平進(jìn)行申明。當(dāng)供應(yīng)商對(duì)過(guò)濾器有無(wú)菌申明時(shí)，使用者應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行的滅菌工藝驗(yàn)證進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)其達(dá)到適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌保證水平。

疏水氣體過(guò)濾器的滅菌絕非“一勞永逸”，而是需要貫穿設(shè)備設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證執(zhí)行與日常監(jiān)控的全生命周期管理。無(wú)論是蒸汽滅菌柜還是在線蒸汽滅菌，其核心目標(biāo)始終是保障無(wú)菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量安全。后續(xù)將為大家?guī)?lái)更多的知識(shí)分享，敬請(qǐng)期待！